Κατά την υστεροβυζαντινή περίοδο, η διοίκηση της Θεσσαλονίκης τόσο από μέλη της οικογένειας Μομφερρά, όσο και από συναυτοκράτορες χαλαρώνει τους δεσμούς της με την πρωτεύουσα. Στη διάρκεια της κυβέρνησης των ζηλωτών διοικούν δύο άρχοντες και η βουλή. Στην περίοδο μεταξύ 1382 και 1430 η πόλη ανεξαρτητοποιείται πλήρως από την Κωνσταντινούπολη, αλλά και υποτάσσεται σε ξένη κυριαρχία. Υφίσταται εύλογα μια μορφή αυτονομίας, η οποία σχετίζεται με τη χορήγηση προνομίων προς τους κατοίκους της, που διεκδικούν την ιστορική μνήμη της αυτόνομης πόλης τους ως πατρίδα. Μετά το 1204, οι Θεσσαλονικείς έμποροι κατορθώνουν να ανταγωνιστούν τους Ιταλούς, που έχουν κατακλείσει το Βυζάντιο και το Αιγαίο. Παρά τον κατά διαστήματα σημαντικό περιορισμό του εμπορίου της πόλης, από το 1261 ως το 1453 αυτή αναγνωρίζεται ως ισχυρό οικονομικό κέντρο και η νομισματική της ζώνη αντιπαραβάλλεται στη ζώνη της Κωνσταντινούπολης. Οι ισχυροί αριστοκράτες επιχειρηματίες που ελκύονται από αυτήν μετά τους εμφύλιους πολέμους αποδυναμώνονται. Ενισχύονται οι τοπικοί άρχοντες, από τους οποίους προέρχεται η κεφαλή που διοικεί τη πόλη και εκπροσωπεί την κεντρική εξουσία. Ενισχύονται επίσης, και οι μέσοι που συμμετέχουν στην πολιτεία, το τοπικό συμβούλιο που ασκεί εξουσία μαζί με την κεφαλή. Στον 14ο αι. ως και τις αρχές του 15ου εμφανίζονται κοινωνικές εντάσεις, γιατί οι άρχοντες επιθυμούν να αυτονομηθούν από την κεντρική εξουσία. Η τοπική αστική ταυτότητα ορίζεται σε αντιπαράθεση προς την Κωνσταντινούπολη. Ο αστικός χώρος είναι ασφαλής και περιλαμβάνει στον 14ο αι. δύο ξεχωριστές ζώνες κατοίκησης. Την ακρόπολη με λειτουργίες στρατιωτικές και διοικητικές και το λιμάνι με λειτουργίες εμπορικές και ναυτιλιακές. Στο πυκνοκατοικημένο λιμάνι τα σπίτια μοιράζονται κοινόχρηστες αυλές, όπου υπάρχουν εκκλησίες και ιδιωτικά παρεκκλήσια. Η πόλη ταυτίζεται με τον πολιούχο της Άγιο Δημήτριο που υπερασπίζεται την άμυνά της. Η απεικόνισή του Αγίου Δημητρίου σε αυτοκρατορικά νομίσματα υποδηλώνει την σπουδαιότητα της στο Βυζάντιο.
